PET在肺癌诊断中的应用价值

 

    肺癌在西方工业发达的英、美、法等24个国家和地区的发病率居恶性肿瘤的首位，在我国其发病率在恶性肿瘤中位居第二，死亡率均最高。虽然近几十年来，肺癌的治疗手段有了明显的改进，但五年成活率仍然很低（美国仅16%，英国仅5％左右）。目前外科治疗肺癌常面临下列两种风险^[1]：1）按照目前国际推荐的标准诊断确定后，约50%手术患者术后病理证实为良性结节；2）以治愈为目的病例在术后短期内就发现了局灶性及远处转移。因此肺癌的早期检出及正确分期对制定合理的治疗方案、预后评价都有重要的临床意义。

 

    1.常规影像学检查在肺内良恶性肿瘤诊断中的价值与局限

    胸部X光片是肺癌诊断的主要筛查手断，而CT是鉴别肺内良恶性病变的常规的影像学检查方法。X光片、CT判断肺内病变良恶性的依据主要是病变的密度、形态、大小、边缘及病灶与周围结构的关系。如果肺内病变<3cm且密度均匀，或者病灶内出现中心性、层状、爆米花钙化，边缘光整，CT定期随访病灶倍增时间在两年以上，基本可以考虑为良性病变。如果病变>3cm且其内出现小泡征、支气管截断、小结节堆积征、偏心性空洞其内壁凹凸不平，病灶边缘出现毛刺、分叶或脐凹、出现血管集束征、胸膜凹陷征等常提示恶性病变。增强扫描如果病灶CT值增加15HU以下常提示病灶为良性，增加25HU以上则常提示病灶恶性可能性大。但CT鉴别肺内良恶性病变主要依据病变的形态学改变，而不能反应病变的生物学特征，因此依据病变的形态学改变鉴别肺内结节的良恶性是不准确的， Erasmus^[2]等研究发现25％～39％的恶性结节依据病变的密度、形态、大小、边缘及病灶与周围结构的关系被诊断为良性结节，而依据病灶倍增时间在两年以上为良性病变的诊断标准，Yankelevitz^[3]等发现其诊断准确率只有65％。

 

    2 ¹⁸FDG-PET在肺癌诊断方面的价值

    目前，PET诊断肺癌应用最普遍的示踪剂是¹⁸F标记的脱氧葡萄糖(¹⁸F-FDG) ,它是以正电子放射性核素¹⁸F取代葡萄糖分子2位上的氧原子形成的葡萄糖类似物,与葡萄糖一样经同一途径被细胞摄取,在己糖激酶的作用下被磷酸化,但由于肿瘤细胞中缺乏磷酸酶, ¹⁸FDG不能像正常葡萄糖一样被进一步代谢而被截留在细胞线粒体内,并随时间堆积起来,从而成为PET的显像基础。因为肺癌组织中普遍存在着细胞快速增生、细胞膜葡萄糖载体增多、细胞内磷酸化酶活性增高等生物学特征,使得肿瘤细胞内的糖酵解代谢率明显增加，¹⁸FDG在肿瘤细胞内出现明显的异常浓聚，其程度与肿瘤细胞内葡萄糖的代谢水平高低呈正相关。因此¹⁸FDG –PET在肺部良恶性病变鉴别诊断方面有独特的价值。

 

    2.1.¹⁸FDG-PET在诊断肺部孤立性结节（Solitary Pulmonary Nodules, SPN）中的价值

国外大量文献^[4.5]表明¹⁸FDG-PET同其它有创性检查方法及传统的影像学检查方法相比在对肺部SPN定性及鉴别诊断方面有很好的效能。Duhaylongsod^[6]等通过87例病人的前瞻性研究发现¹⁸FDG -PET能很好的鉴别肺部SPN的性质，以标准化摄取值（Standardized Uptake Value, SUV） 2.5作为诊断标准其诊断敏感度、特异性、准确率分别为97％、82％、92％，并且SUV值与肿块的倍增时间密切相关。国外随后的研究也得出相似的结论：¹⁸FDG–PET诊断肺部SPN敏感度为90％～100％，特异性为69％～95％。但国外大量研究^[6.7.8]同时表明¹⁸FDG-PET对于肺部SPN诊断效能受许多因素影响，如：SPN的大小，性质及诊断者的经验等。Henschke^[7]等根据早期肺癌诊断指南（Early Lung Cancer Action Program，ELCAP）利用CT对378位病人病变小于5mm的肺部SPN进行监测，结果显示无一例病人病理诊断为肺癌，因此研究者认为对于5mm以下SPN的诊断应加以限制。Bastarrika^[8]等对直径5mm～10mm及10mm以上的肺部SPN研究发现⁸FDG－PET对直径5mm～10mm恶性病变的敏感度非常低，仅69％，而对直径在10mm以上的肺部SPN敏感度是95％，作者认为结节直径在小于PET两倍空间分辨率以下（7mm～8mm）对于¹⁸FDG的摄取明显降低。大量Meta分析研究^[1]也表明对于诊断直径大于1cm的肺部结节¹⁸FDG-PET的敏感度、特异性、阳性预测值及阴性预测值分别为96％、78％、91％、92％。对于低代谢活性的肺部恶性病变¹⁸FDG-PET表现为低摄取，如Erasmas^[9]等研究发现¹⁸FDG-PET对于支气管肺泡癌及类癌的诊断敏感度仅为50％，而当局灶性或纯支气管肺泡癌以结节或磨玻璃样密度出现时，¹⁸FDG-PET常表现假阴性。虽然大多数学者认为对于后者用双时相显影及目测法可以提高诊断的敏感度及特异性，但其结果还存在很大的争议，还有待大量的临床研究加以证实。

 

    2.2 ¹⁸FDG-PET在多发性肺部结节的诊断价值

    ¹⁸FDG-PET在评估肺部多发性结节方面受许多假阳性结果的影响，结核、真菌感染、肉瘤病、其它炎症如类风湿结节，淀粉样变性等FDG摄取都可以增高。这时¹⁸FDG-PET对病灶的定性诊断必须密切结合诊断CT, 病变的密度、形态、大小、分布情况、边缘及病灶与周围结构的关系都会提供很多重要的病因学线索。必要的情况下需行CT引导下的穿刺活检。

 

    3 ¹⁸FDG-PET在肺癌TNM分期中的价值

    3.1传统的影像学检查方法在临床TNM分期中的局限性

　  肺癌治疗前准确的临床TNM( c-TNM)分期对于选择最佳治疗方案、判断预后及评价疗效至关重要。临床分期过高可能使患者失去手术时机,分期过低则会导致患者接受不必要的手术探查。传统的临床分期方法主要依赖于胸部CT、MRI等影像学检查手段，诊断标准采用1997年后国际抗癌协会（Union Internationale Contrele Cancer，UICC）及美国癌症协会（American Joint Commission on Cancer，AJCC）一起修订颁布的最新统一的UICC肺癌TNM分类及分期方法。目前公认的肺癌侵犯胸内淋巴结的CT诊断标准是以淋巴结短径≥10 mm，同时伴有形状变化来判断的。但≥10 mm的淋巴结不一定转移,而转移的淋巴结可无明显体积变化。另外CT不能发现淋巴结的内部结构及淋巴结内微小转移,对肿大淋巴结有时也不能定性。因此，CT目前仅作为肺癌分期的筛选手段之一。国内外许多研究表明 CT进行的c-TNM分期与病理TNM（p-TNM）分期的总符合率约35%～40% , T分期的一致性在70%左右, N₂分期的一致性为50%左右。

 

    3.2¹⁸FDG-PET在肺癌TNM分期中的价值

    T分期主要反映的是肿瘤的大小及范围、对纵隔、胸膜及胸壁的侵犯情况，因此¹⁸FDG-PET与主要反映解剖信息的CT相比在肺癌的T分期没有明显的优势，但国外大量研究表明作为结合了解剖与功能信息的PET/CT在肺癌的T分期上明显优于CT及PET, Lardinoi^[10]等报道PET/CT在肺癌的T分期上与CT及PET相比诊断准确率有了很大提高。

    N分期反映的是区域淋巴结受累情况，从临床角度来讲，正确进行N分期，特别是正确区分N₂与N₃非常重要，因为N₂或N₃期是决定能否手术或者治疗后再手术的关键。在诊断淋巴结转移（N分期）方面，国外大量Meta^[11]分析显示，PET与CT有不同的诊断效能。PET在N分期上诊断的敏感度及特异性分别是83％与92％，而CT只有59％与78％，因此国内外学者普遍认为PET在N分期上诊断效能明显优于CT。另外，PET有很高的阴性预测值，因此国外许多学者^[12]认为如果患者¹⁸FDG-PET N分期为N_0～1，那么无需再行纵隔镜检查，可以直接手术。而对于PET分期为N_2～3期的患者，仍需有创性的检查进一步证实分期，因为尽管PET的假阳性率极低（10％左右），但这样的假阳性结果可能会排除了病人能手术的机会。

    M分期反映的是肿瘤有无远处转移。如果患者处于M₁期则排除了外科手术的可能。尽管目前国内外关于¹⁸FDG-PET肺癌M分期的文献不是很多，但现有的Meta分析^[11]表明¹⁸FDG-PET对于肺癌M分期具有相当高的敏感度（90％～100％）及特异性（80％～100％），并且¹⁸FDG-PET有其它影像学检查无可比拟的优势，一次扫描即可完成全身大部分部位的检查。但国外大量的文献也表明¹⁸FDG-PET对于肺癌远处转移（M分期）的检出率受转移部位影响较大。非小细胞肺癌(Non–Small-Cell Lung Carcinoma，NSCLC)最好转移的部位是肾上腺，骨骼，脑，肝。Erasmus^[13]用¹⁸FDG-PET对27位患者进行了检查，共发现肾上腺肿块33个，活检证实PET诊断肾上腺转移的敏感度是100％，特异性为80％，后续研究也表明PET诊断肾上腺转移的敏感度为100％，特异性与准确率分别为94％与96％。至于骨转移，国外对照研究^[14]表明¹⁸FDG-PET有相当高的特异性（98％），而同比骨扫描对骨转移的特异性只有61％，研究者认为此与它们的检测原理不同有关。¹⁸FDG-PET在探测肺癌脑转移方面效能很低，主要是脑自身生理性摄取形成的高信号背景对其影响所致。关于肺癌肝转移¹⁸FDG-PET的研究文献相对很少，对其研究还有待进一步深入。

 

    3.3  ¹⁸FDG-PET肺癌TNM分期对肺癌治疗决策的影响

    PET 凭借其对肿瘤原发灶和转移灶检测的高度敏感性、特异性和准确性, 及很高的阴性预测值改变了20％～30％患者由常规方法确定的临床TNM 分期, 一些原本可行手术或根治性放疗的患者,因PET发现了其他手段无法发现的远处转移灶而改为姑息治疗,从而使这些患者避免了因治疗过度所致的不良反应,在尽量延长生存期的基础上提高了生存质量;另一方面,由于PET 排除了纵隔或远处转移而由姑息治疗改为根治性放疗或手术治疗,使这些患者接受积极的干预措施,在提高生存质量的基础上明显延长了生存期。Van Tinteren等^[15]通过对188例常规TNM分期Ⅰ－Ⅱ期病人PET研究（其中70％的病人行纵隔镜检查，其余的病人随访了1年），发现41％的患者原本需要手术或有创性胸部检查，通过PET检查这一数目降到了21％，Viney等^[16]通过对184例病人的研究也发现约13％的患者通过PET检查而治疗策略。Herder等^[17]研究发现约50的患者通过PET检查避免了开胸手术，相反有5％的患者通过PET检查进行了进一步的手术治疗。尽管对于国外文献关于¹⁸FDG-PET改变治疗策略的统计数字不一，其结果可能与病例的选择不同有关。

 

    4. ¹⁸FDG-PET在肺癌再分期、疗效及预后评估方面的价值

    4.1 ¹⁸FDG-PET在肺癌再分期方面的价值

    传统肿瘤再分期的标准有WHO制定，后来由UICC及欧洲癌症研究及治疗协会修订。肿瘤反应被定义为治疗诱导肿瘤体积缩小30％；完全或部分缓解是由肿瘤数目及大小决定，仅测量及评估形态学的改变对肺癌治疗后再分期是不够理想的。有时肺癌治疗后发生形态学的改变需要几周甚至是几个月的时间，这期间没发生肿瘤形态学变化的患者被“过量治疗”是无益的，这种情况下¹⁸FDG-PET对于肿瘤代谢方面的评估（再分期）至关重要。有限的研究资料^[18]表明尽管¹⁸FDG-PET对肺癌治疗后再分期结果影响因素很多，但¹⁸FDG-PET在评估纵隔N分期下调方面是的作用是确切的。）肿瘤预治疗后再分期，在这种情形下PET常被用作化疗或放疗后肿瘤可切除性的评估。

 

    4.2 ¹⁸FDG-PET对肺癌疗效评价及预后评估方面的价值

    大量的体内外实验证实,低分级、生长慢的肿瘤SUV值要较分化差、生长快的肿瘤低（因为细胞生长需要能量,生长快的细胞吸收葡萄糖的能力高。因此,PET可用于判断预后，Dhital等^[21]报告治疗前PET 的标准化摄取值SUV与患者预后密切相关,SUV<10、10～、12～、15～20及>20者1年生存率分别为75.2%、67.5%、63.6%、66.7%及16.7% ,SUV>20者预后最差。Higashi等^[22]的结果显示SUV<5时Ⅰ期肺癌患者5年无瘤生存率为88% , >5则下降为17%，SUV>7 较<7者死亡率高5.8倍。早在90年代初期就有学者发现放化疗病灶SUV值降低的结果与最终治疗效果密切相关,近年国外一项对57位肺癌患者化疗前及化疗后三周PET结果对照研究^[19]也表明，早期治疗有反应（SUV值降低明显）预示有比较好的生存期限，差的治疗反应（SUV值降低不明显）预示着在前三个化疗周期内病变有可能进展。治疗完成后¹⁸FDG-PET结果阳性患者比阴性患者预后要差。PET阴性者全部达到完全缓解(CR) ,而阳性者则表现为部分缓解(PR) 或病情进展。另外，大量研究表明^[20]18FDG-PET在评估肿瘤残余或疤痕组织方面有很高的特异性。

 

    5　PET在肺癌诊断中的局限性

    虽然PET作为一种功能性检查方法在肺癌诊断中有很高的敏感度、特异性及准确率，但它并不是肺癌诊断的金标准，并不能代替纵隔镜、CT引导下胸部穿刺活检等有创性的检查。PET在肺癌诊断中还存在着假阳性假阴性结果的困扰。

 

    5.1假阳性结果

    国外Mate分析结果^[23]显示PET在诊断肺癌时假阳性率达20％～25％，其主要原因是一些炎症细胞放射性摄取增加，如：肺结核、真菌感染、慢性肺部感染、肺淀粉样变性及隐形肺部感染等。医源性因素如：胸部插管、胸部穿刺活检、纵隔镜检查、放射性肺炎等也可以导致假阳性结果。另外自身生理性放射性摄取有时也可造成假阳性结果。详细询问病史，用PET/CT检查可以明显降低假阳性率。

 

    5.2假阴性结果

    假阴性结果有时主要是由于病变太小或者分化程度太好，如：支气管肺泡癌、类癌等。小于5mm的病变由于空间分辨率的限制常常表现为假阴性结果。国外研究结果^[8.9]还显示小于1mm的病变及磨玻璃样变也常常表现为假阴性结果，前者与呼吸运动及机器的空间分辨率有关，后者主要为病变的低代谢性质所致。所以对PET阴性的肺癌患者, 仍然有必要进行定期随诊, 随诊间隔以3～6个月为宜。

 

    4. 展望

    尽管PET在肺癌的诊断、分期、指导治疗和评价疗效、评估预后等方面有重要的作用,但目前PET与CT两种影像技术的密切结合是影像学的发展趋势,其临床价值越来越广大医疗工作者的普遍关注。其它放射性示踪剂，如： ¹¹C-MET 、¹¹C－Cho、¹⁸F-FLT、¹⁸F-FCH虽然并非肺癌特异显像剂, 但在肺癌的诊断方面的作用正越来越受到重视，国外已开展了大量研究^[24]，如¹⁸F-FLT虽然诊断肺癌的敏感度只有53％但诊断特异性却为100％。相信随着PET与CT图像融合技术在临床的普遍推广、新的示踪剂及新软件的开发利用,必将为肺癌的诊断和治疗带来新的生机和希望。

 

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